复星凯特公司CAR-T细胞治疗产品中心的实验室。
细胞治疗产业：风口上的精准医疗热潮
本刊记者/姜璇 文/郁玫
发于2019.11.25总第925期《中国新闻周刊》
“100多年来，科学家一直试图让免疫系统参与抗击癌症的斗争。在两位获奖者的开创性发现之前，仅有有限的临床研发。而免疫检查点治疗现在已经彻底改变了癌症治疗方法，从根本上改变了我们对癌症治疗方式的看法。”2018年诺贝尔生理学或医学奖评委会用这样一段话描述美国免疫学家詹姆斯•艾利森和日本免疫学家本庶佑的发现。
近年来，以CAR-T为代表的过继性细胞免疫治疗、免疫检查点治疗等在肿瘤治疗领域取得的突破备受关注，技术演进正加速以干细胞和肿瘤免疫细胞为主的细胞治疗手段在全球范围内渗透。11月14日，在首届张江细胞治疗国际峰会上，来自16个国家和地区近50位细胞治疗领域的专家学者公布在相关领域的研究进展，包括NK细胞在免疫治疗中的应用、非人灵长类动物中诱导性多能干细胞衍生心肌细胞的临床前移植研究、基于慢病毒载体的疫苗接种、单细胞水平对免疫检查点抑制剂的反应、新一代成品化CAR-T细胞疗法等。
2017年，美国率先迈出细胞免疫治疗产业化的关键一步——FDA(美国食品药品监督管理局)先后批准两款CAR-T疗法(Kymriah和Yescarta)上市，随后这两款药品获得全球多个国家的监管部门批准，带动新一轮细胞治疗产业化热潮。
在细胞治疗领域，中国是仅次于美国的全球第二大市场，加之诸多国家政策的支持，产业规模迅速扩张。然而，资本、企业、科研学界人士对于细胞治疗产业化落地持审慎态度，多位业内人士对《中国新闻周刊》表示，不可否认的是CAR-T疗法在治疗血液肿瘤方面表现良好，但是目前在实体瘤治疗的有效性、安全性以及政策监管等方面仍面临较多挑战，细胞治疗要从临床走到产业化，“挑战很多”。
由于细胞治疗既可以作为药品、又可以视为诊疗手段的特殊性，如何监管一直是细胞治疗产业化的焦点话题。当前各国对细胞治疗的监管政策不一，中国作为细胞治疗产业化的重要推动力，政策变动备受国内外关注。与欧美国家完全由药监机构负责监管不同，中国对细胞治疗的监管采用“双轨制”，对创新性医疗领域的安全与风险评估几经变化。
今年3月，经药监部门同意，国家卫健委发布了《关于征求体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法(试行)(征求意见稿)意见的函》，明确体细胞治疗转化应用项目备案后可以转入临床应用并进行收费。这被视作为医疗机构的细胞治疗解禁的信号，实际是对细胞治疗进行“双轨制”管理，引发国内外医疗界的关注与热议。
实际上，细胞治疗在中国的落地并不顺畅。三年前，因“魏则西事件”细胞免疫治疗的发展陷入迟滞。在全球新一轮产业热潮和政策驱动下，上海张江、天津滨海新区、武汉光谷等各地加紧产业布局抢抓赛道，但是行业整体面临中国在基础研究领域的创新、产业链上下游基础薄弱等特有问题，以及在参与全球竞争中与监管博弈、技术发展面临瓶颈等共性问题。
“CAR-T”热潮
2012年4月，美国女孩Emily经历过两次急性淋巴性白血病复发后，命悬一线。她的父母找到费城儿童医院，加入了瑞士制药巨头诺华的CAR-T细胞疗法I期临床项目(CTL019)。
CAR-T全称是Chimeric Antigen Receptor T-Cell，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。简单来说，利用基因工程修饰患者自身T细胞，加上嵌合抗原受体(CAR)，经过修饰的T细胞在体外大量扩增后，再回输到患者体内，识别并攻击带有特定抗原的肿瘤细胞，激活机体自身免疫反应从而达到抗肿瘤效果。
然而，细胞注射到体内后，Emily出现高烧、呼吸衰竭和休克症状，在重症监护室里靠呼吸机熬过了两周。CAR-T治疗一个严重的副作用就是细胞因子释放综合征，医生发现，Emily的血液样本中发现有白细胞介素-6( interleukin 6)的蛋白质比正常值高了1000倍，这说明她的免疫系统在不断攻击自身。
“CART的副作用主要是脱靶或脱瘤引起的T细胞攻击正常组织，或T细胞短期大量杀伤肿瘤而产生的细胞因子风暴和肿瘤溶解综合征。后者，就是治疗血液肿瘤过程中遇到的主要问题。”宾夕法尼亚大学Aramson 肿瘤中心赵阳兵博士从2009年加入CAR-T的创始人之一、当时的专案负责人Carl June的团队继续CD19 CAR-T的研发工作。
赵阳兵解释，Emily在治疗过程中发生了严重的细胞因子风暴。幸运的是，Carl June 教授想到自己患类风湿性关节炎的女儿正在使用一种靶向白介素-6 (Tociluzimab)的抗体进行治疗，利用它来降低了副作用，目前这在国内国外的管理都已经比较有经验。
作为复发难治性患者的末线治疗手段，Emily 案例的成功给CAR-T细胞疗法的发展带来曙光。针对血液肿瘤，CAR-T的临床数据展示出持久的高完全缓解率。2016 年 4 月 26 日，美国著名癌症研究中心FRED Hutchinson Cancer Research Center(弗雷德。哈金森癌症研究中心)刊登在著名临床研究杂志 JCI 的临床试验结果显示，29 名晚期急性淋巴细胞白血病(ALL)患者，经过 CAR-T 治疗，其中 27 名病情完全缓解，缓解率达到 93%，实验数据结果令业界震惊。
2017年，美国FDA先后批准了诺华制药和凯特药业的两款CAR-T产品(分别为Kymriah、Yescarta)上市，点燃以CAR-T为代表的细胞治疗产业化热潮。
产业界和投资界都争相入局，这一年被视为细胞治疗的商业化元年。据《Nature Reviews Drug Discovery》发布报告，截至今年3月，全球范围内共有1011款已获批或正在研发之中的细胞免疫疗法，相较去年同期增加258个。值得注意的是，其中CAR-T疗法超过五成，共有568款，相较截至2018年3月数量增加164个，业界对于CAR-T疗法的热度不减。
事实上，早在2013年，美国《Science》杂志将癌症免疫疗法选为年度十大最重要的科学突破之首，明确了免疫治疗的潜力；2016年、2017年，肿瘤免疫治疗两度被美国临床肿瘤学会评选为年度首要进展。截至目前，免疫细胞治疗已经发展出嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR-T)、T细胞受体疗法(TCR-T)、肿瘤浸润T细胞疗法(TIL)、CIK细胞、DC疗法、DC-CIK疗法、LAK疗法、NK治疗等多个分支，其中CAR-T和TCR-T疗法近两年备受关注，CAR-T则是科研和医疗圈的“网红”。
俯瞰张江细胞产业园。
细胞治疗在中国
两款商业化CAR-T产品Kymriah和Yescarta在美获批上市后，加速在全球的产业化布局。截至目前，已获欧盟、加拿大、日本等全球多个国家的监管部门批准。
然而，细胞治疗不同于传统的化药——获批上市后能够迅速实现产业化。免疫细胞治疗是基于个体的系统过程，复星凯特生物科技有限公司总裁王立群告诉《中国新闻周刊》，免疫细胞治疗非常个性化，即使具备广泛应用的条件，也需要对逐个产品、技术、临床情况进行评价分析。“这两款药物的批准，意味着细胞治疗时代的来临，但是细胞治疗要从临床到实现产业化，还面临很多挑战，比如适应细胞治疗的监管方式、生产流程的标准统一，治疗费用高昂等。”
细胞治疗的效果评估取决于细胞的获得、免疫排斥的控制等多个临床评价标准，中国是癌症高发国，临床资源及数据丰富，成为各大药企紧盯的细胞治疗产业化市场。事实上，癌症已成为全球第二大死因，在中国则是第一大杀手。据美国癌症学会官方期刊2018年底发布的报告，2018年全球预计有1810万癌症新发病例和960万癌症死亡病例(全球所有年龄段、性别，包括非黑色素瘤皮肤癌在内的所有癌症发病比例的推算数据)；其中中国癌症发病率、死亡率居全球第一，在2018年全球癌症新发病例和死亡病例中，中国分别约占到21%、24%，且中国的癌症治愈率远低于美国等发达国家。
2017年4月，复星医药和美国凯特设立合资公司复星凯特，其用于治疗复发难治性大B细胞淋巴瘤的细胞治疗产品目前已获批临床。诺华紧随其后开启在中国的产业化布局，2018年9月与西比曼生物科技集团达成合作，由西比曼负责在中国生产和供应 CAR-T 细胞治疗药物 Kymriah 。目前，全球CAR-T疗法四大巨头有三家(即诺华、凯特和巨诺)在上海张江开启产业化布局。
中国的企业同样表现活跃。截至目前，CAR-T产品在中国获IND(即申请临床研究批件)受理的企业总共是20余家，南京传奇、恒润达生、药明巨诺等国内企业已经首批拿到CAR-T临床批件，进入临床试验阶段。前述《Nature Reviews Drug Discovery》报告还指出，中国目前的细胞免疫治疗疗法有47%由生物技术公司所开发，这一数字相较去年的38%有明显增长，生物企业与科研院成为中国的细胞免疫治疗的主要研发力量。
全球细胞免疫疗法的快速升温，加速细胞产业集聚。以上海张江为例，目前园区内集聚细胞相关企业超过70家，涉及从细胞存储、产品开发、临床研究到实际应用等细胞全产业链的各个环节。以数据来看，截至2019年10月，国内21项获批临床试验的细胞药物，其中11项来自张江细胞产业园，占比52%；全国已申报细胞药物临床试验的研发企业，1/4来自张江细胞产业园；上海已申报细胞药物临床试验的研发企业，80%来自张江细胞产业园。
“细胞免疫治疗、基因治疗，是现在生物医学当中研究最热门、最有潜力的领域，张江在生物医药领域有20多年的产业基础，形成了产业的集聚。”上海张江(集团)有限公司董事长袁涛对《中国新闻周刊》表示，细胞产业面临的是国际竞争，未来的关键是在产业园区形成国际技术对话的平台，提升产业的集中度和显示度。
上海市浦东新区政协副主任、科经委主任唐石青认为，目前国际细胞领域巨头在张江布局，形成了细胞产业研究科学家最集中的区域，政府根据产业需要进行类似病毒制备这类基础性、功能性的平台建设。在生物医药领域几十年的积累，滋生的不仅仅是产业资源，更重要的是企业发展所需的产业生态和创新生态。
事实上，国家各部委已颁布多项政策，支持细胞治疗技术产业化落地。早在2012年12月，国务院发布生物产业发展规划的通知(国发〔2012〕65号)明确将抗肿瘤药物、治疗性疫苗、细胞治疗等列为重要发展和重点支持的产业。
到2017年，世界细胞治疗行业爆发，中国细胞治疗产业各部委政策频出。 2017年1月12日，国家发改委发布《“十三五”生物产业发展规划》，在发展以干细胞和CAR-T细胞免疫疗法等生物治疗产品，推动建立技术应用示范中心、关键技术突破等基础上，提出加强个体化免疫细胞治疗的标准化和规范化。
与此同时，国家药监部门加快审批缩短上市的进程。2017年底国家食品药品监管总局发布了《关于鼓励药品创新试行优先审评审批的意见》。根据去年3月份的报道，国家食品药品监管总局药品审评中心业务管理处处长温宝书曾表示，通过对药物的优先审评，将创新药、临床急需用药上市时间“从改革前的7到8年缩短到2到3年”。
各地持续推进细胞治疗技术发展和产业化，上海张江、武汉的光谷、杭州、南京等有医药产业基础的区域纷纷加码，监管体制、政策创新成为重要的突破口。袁涛认为，各地致力于打造百亿、千亿级细胞产业集聚，是看重细胞产业带来巨大的济效益和社会效益，创新性产业发展需要有一定政策支持和产业发展空间，与监管良性互动。
今年6月，上海市科学技术委员会批复同意在浦东建立上海张江细胞产业园。政策方面，此前在4月份，上海市发布《本市贯彻〈关于支持自由贸易试验区深化改革创新若干措施〉实施方案》的通知，针对干细胞技术及产业发展推出三条新政。
上海、海南、北京、深圳等多地已出政策，天津滨海新区欲有所突破。2019年10月，天津市滨海新区发布《滨海新区细胞产业技术创新行动方案》，目标将滨海新区建成细胞治疗示范区，着重强调政策创新的“先行”，例如向国家相关部委争取相关政策，对自体细胞治疗可以开展收费的临床应用，创新政策监管体制，探索细胞治疗分级分类管理等。
“实际上，对于企业、人才最有吸引力的一是产业集聚形成的产业生态，二是政策监管创新带来的发展空间，而非简单的土地、资金支持。”上海张江(集团)有限公司副总经理王凯荣告诉《中国新闻周刊》，产业园区需要通过建立一批公共平台，比如公共实验室来完善配套；解决制约细胞治疗产业化落地的痛点，比如与监管部门共同打造细胞测试与标准研究中心，进而形成企业、人才、研发机构、公共平台的集聚，形成具有完整生态的产业链闭环。
监管破壁
与细胞治疗各地的急流勇进形成对比的是，“双轨制”监管思路几经变化。中国科学院院士、中国科技大学生命免疫研究所所长田志刚认为，行业目前面临两大障碍，一是细胞治疗产品的监管策略受到挑战，二是商业模式问题——药品供给方式和本身作为药品的模式是不同的。“细胞治疗的监管到现在三十年，争论的都是同一个问题，仍然没有解决。现在细胞治疗临床的效果越来越明显，倒逼监管要跟上。”
事实上，争议的根源就在于细胞治疗的特殊性，相应的应用和监管主体存在差异——一方面提取、处理和回输免疫细胞的过程可视为诊疗手段，则应由医院主导，由卫健部门监管；另一方面，在体外处理的细胞也可视为特殊的生物药品，则应由药企主导，由药监部门监管。
与欧、美等国家完全按照药品进行监管不同，中国实行的是“双轨制”监管。上世纪90年代至2012年，国内监管一直处于较宽松状态，细胞治疗临床研究及应用迅猛，有近300家医院和机构开展干细胞治疗。在此期间，脐带间充质干细胞治疗每年治疗例数为5000例左右，骨髓干细胞治疗每年治疗例数约为2000例左右。
相对宽松的监管体制内，未经审批的的临床试验和临床应用项目增加，行业乱象横生。2009 年国家曾出台多项重要法规，把包括干细胞和免疫细胞治疗在内的细胞治疗划为需要严格管制的“第三类治疗技术”，加强行业规范，细胞治疗发展速度有所减缓。
直至2016年，“魏则西”事件持续发酵引发公众对细胞治疗的关注和质疑，行业乱象引来强监管。国家卫计委(现为国家卫健委)于当年5月紧急叫停医疗机构在细胞免疫治疗方面的临床应用，仅允许其作临床研究，不得开展收费治疗。当年12月，国家食药监局(CFDA，现为国家药监局)发布了《细胞制品研究与评价技术指导原则》(征求意见稿)，首次明确提出将细胞免疫治疗产品纳入药品监管。
“这既为细胞治疗按照药品审批上市用于临床打开通道，也被业内视为细胞治疗将转入药品监管轨道监管收紧的信号。”复旦大学药学院院长王明伟对《中国新闻周刊》说道。
实际上，中国的“双轨制”借鉴的是日本的监管经验。日本对创新药的监管采取开放的态度，甚至不乏与欧美同步优先上市的新药，如全球首个通过免疫疗法治疗癌症的PD1药物Opdivo，就是率先在日本获批，五个月后，才在美国获批上市。
这种开放的监管思路也被用于细胞治疗领域。日本信州大学柴佑司教授告诉《中国新闻周刊》，2012年京都大学干细胞生物学家山中伸弥获得诺贝尔生理学或医学奖，不仅给同行业带来信心，也是监管给予更多空间的重要原因。几个月后，日本首相安倍晋三承诺将在未来10年里投资1100亿日元(约10亿美元)助推再生医学发展。
今年3月，经国家药监局同意，国家卫健委发布了《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法(试行)》(征求意见稿)，意见稿中明确体细胞治疗转化应用项目备案后可以转入临床应用并进行收费。这被视作为医疗机构细胞治疗解禁的信号，意味着重新启动允许医疗机构以细胞疗法开展收费治疗，医疗机构将与药企在细胞治疗领域同时展开竞争。
这则消息很快引起国际医疗界的反弹。5月，科学杂志《Nature》连续发文质疑过中国放宽细胞治疗监管口径。国际干细胞研究学会(ISSCR)5月致函国家药品监督管理局，敦促中国取消允许部分医院自行向患者销售细胞治疗的草案。
对于管理办法中医疗机构备案后即可进行临床研究、转化应用即可收费、限定三甲医院开展等规定，业内担忧企业会“就低不就高”。王立群分析，双轨制监管可能会导致行业质量标准以及临床研究规范的混淆，如果医疗机构采用相对宽松的监管标准，一部分企业选择直接与医院合作，动摇按照药品严监管路径高投入研发细胞治疗药物的企业的决心，影响细胞治疗与其他药物一样广泛应用。
业内更期待监管破壁。“细胞领域监管需要多部门合作，当前面临的是国际竞争，行业发展亟需监管政策的支撑和规范。”上海国际医学园区集团有限公司副总经理戴月明认为，监管制度的创新可以讨论让渡一部分空间，由产业园区承担部分审查监督责任，在全国卫生资源丰富的地域，对一些临床试验成熟的技术“先行先试”，并试验医疗收费。
如何平衡新型医疗领域的发展与风险，是摆在全球细胞治疗的监管者面前的一道难题。“安全性永远是第一位的，如何在安全的基础上实现成效的稳定、可持续，这需要监管部门制定具体细则来规范。”王明伟说道。
行业难题
事实上，美国与中国已经是细胞免疫治疗最为活跃的两个国家。美国专业期刊《Nature Reviews Drug Discovery》在今年5月发布的报告显示，美国与中国拥有获批与在研的细胞免疫治疗产品数量分别超过了400与300个，合计约占总数的四分之三。
“尽管说数量和美国几乎平行，CAR-T数量甚至还更多，但是当前整个国内的研究应该说还不是从源头上面研究发现中国特有的东西，创新创造方面不足，这是巨大的差别。”在田志刚教授看来，细胞治疗的各个环节，仍涉及很多基础科学的问题要解决。
以CAR-T以代表的细胞疗法在全球仍面临在研究方向扎堆、实体瘤治疗效果有限、治疗费用高昂等制约产业化的共性问题。
统计全球CAR-T临床试验数量发现，2015年仅有约70项，到2019年时已超过300项，大部分应用于急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤等血液瘤，靶点以CD19为主，在300多个临床试验中，有约40%是CD19靶点，全球已上市的这两款CAR-T产品均为CD19靶点。
上海恒润达生生物科技有限公司副总经理黄飞分析认为，后发的企业出于减少药物研发失败风险的考虑，因而相同靶点扎堆严重，未来可能会造成冗余和过度市场竞争。但实际上，占所有肿瘤的90%的实体瘤，才是细胞治疗最大的挑战和未来更大的市场，各个企业也在布局针对实体瘤的研发管线。
此前，赵阳兵曾总结CAR-T技术在实体瘤治疗上的瓶颈时说道，一是没有安全的肿瘤特异性抗原靶，因此一般治疗病人的CAR-T细胞剂量太低，无法看到真正疗效；二是由于大多数实体肿瘤的异质性，很难有病人身上的所有(或绝大多数)肿瘤细胞都表达同一个靶，不像血液系统的肿瘤靶，如CD19、BCMA、CD123等。三是很多肿瘤的肿瘤微环境抑制机制很强，有时T细胞根本就到不了肿瘤部位，即使到了肿瘤部位其功能也可能会很快被抑制，甚至会变成肿瘤的帮凶。
此外，昂贵的治疗价格是影响产业化的一大痛点。Kymriah和Yescarta高达47.5万美元、37.3万美元治疗费用，已经让大批患者望而却步。目前国内仍未有获批上市的产品，黄飞告诉《中国新闻周刊》，目前业内预估的治疗价格在30万到50万人民币，这在全球也相对有竞争力。
目前，CAR-T疗法并非类似传统药物的“通用型”，而是使用自体细胞是主流技术，有着免疫不排斥、效果好等优点，但其过程复杂的“个性化”制备，也极大地拉高了价格。这是否意味着细胞治疗没有成本压缩的空间？
解决细胞产业的GMP(Good Manufacturing Practice)规范、病毒载体制备、自动化生产问题，是多位业内人士给出的思路。和元上海创始人潘讴东认为，企业在产业链的精准定位是未来实现细胞治疗产业化的重要路径，比如做细胞制备的CDMO/CMO企业，需要做的是建立国际级标准的GMP车间的平台，考虑如何优化工艺，降低细胞生产过程的成本。
上海市东方医院院长刘中民告诉《中国新闻周刊》，考虑到干细胞的研究建设周期长，成本大，需要由政府牵头建立一些公共服务的平台，比如干细胞生产，国家认定、行业认可的有能力的平台来生产细胞，每一家在做研究的时候，不用自己生产，只要从平台上获取所需要的细胞，最后标准可以共享、时间成本压缩，这是解决当前遇到的瓶颈的重要措施。
“张江细胞产业园的发展依托的是医谷、药谷的创新资源，以及众多高水平医院的平台优势，”上海推进科技创新中心建设办公室专职副主任吴强认为，发展细胞产业对于张江来说是“再次创业的新征程”，成为国内外细胞产业发展创新的策源地和成果的交汇地，这需要从政策角度明确站位和能够提供的产业支撑。
责任编辑：郭惠芬
